Análise endometrial

Muito se descobriu nas últimas décadas sobre óvulos, espermatozóides e embriões. Milhares e milhares de estudos detalharam estes atores imprescindíveis para o processo reprodutivo, esclarecendo questões até então obscuras. Ainda que estejamos longe de conhecermos por completo toda a dinâmica envolvida, já temos grandes avanços obtidos.

No entanto, pouco se sabe sobre o endométrio. Ele ainda é um elemento misterioso, pouco estudado e pouco falado. Há os que não acreditam em sua relevância, delegando a ele um papel secundário ou mesmo terciário, como um agente passivo no processo reprodutivo.

Não entendemos dessa forma. Acreditamos que o endométrio é um agente ativo no processo de implantação embrionária. O endométrio pode até mesmo selecionar o embrião que irá implantar, não permitindo que embriões com mal-formações possam se instalar no útero e levar a um nascimento de uma criança com síndromes.

Obviamente este processo é sujeito a imperfeições e falhas, e é justamente nestas imperfeições que o estudo endometrial pode nos trazer inúmeras respostas e contribuir para melhorias significativas nas taxas de implantação dos embriões.

A seguir, descrevemos quais elementos podem ser analisados e que apresentam respaldo na literatura médica científica.

É o critério mais antigo e mais simples de ser analisado. Corresponde à visualização da espessura e do aspecto do endométrio ao exame de ultrassom.
Quanto ao aspecto, o endométrio pode ser de três tipos:

  • a) Linear: quando estamos no período menstrual e ele não costuma passar de 5,0 mm;
    b) Triplo ou tri-laminar: temos este padrão quando há efeito de Estradiol sobre o endométrio. É o padrão desejado durante a estimulação ovariana ou durante o preparo para transferir embriões;
    c) Hiperecóico ou hiperecogênico: o endométrio fica todo branco, mostrando que há efeito de Progesterona adequado. Observamos este padrão após a transferência embrionária ou após a ovulação.

Já quanto à espessura, a literatura médica reporta gestação a partir de 5 mm. Valores menores do que este são de mau prognóstico para obtermos a gravidez. Os melhores resultados são obtidos quando temos endométrio medindo ao menos 7 mm de espessura ao ultrassom. Não há um valor máximo de espessura endometrial para que a gravidez tenha sucesso, embora alguns estudos coloquem como ponto de corte a espessura máxima de 14 mm ou de 18 mm.

Endométrio linear

Endométrio tri-laminar

Endométrio hiperecóico

É o período específico no qual a implantação embrionária pode acontecer. Neste período o endométrio sofre alterações tanto em sua estrutura morfológica quanto na produção de substâncias. Essas alterações devem acontecer de maneira sincrónica com a fertilização dos óvulos e a chegada do embrião ao útero. Acredita-se que a janela de implantação dure apenas cinco dias, entre os dias 20 e 24 em um ciclo menstrual de 28 dias.

Quem define o início da janela de implantação é a ovulação e a produção de Progesterona. Então a janela inicia-se no sexto dia após a ovulação e se encerra no décimo dia após ela.
Caso o embrião chegue ao útero antes ou depois da janela de implantação estar estabelecida, ele não se implanta e a gravidez não acontece.
Outras consequências podem ser advindas de defeitos na janela de implantação. Ela pode estar deslocada e acontecer antes ou depois da época prevista (por exemplo antes do dia 20 do ciclo ou após o dia 24 do ciclo). Quando isso ocorre, o embrião chega à cavidade uterina endometrial e não encontra a janela de implantação “aberta” e a gravidez não acontece.
A janela de implantação também pode estar muito curta (com menos de 5 dias) e nesta situação - acredita-se - observamos as falhas de implantação, que são aqueles casos em que a paciente recebe embriões de ótima qualidade e, mesmo assim, eles (nem tão inexplicavelmente…) não implantam.
O oposto, quando temos uma janela de implantação muito longa, o endométrio não seleciona corretamente os embriões e permite que qualquer embrião alterado se implante. Obviamente, estes embriões alterados não conseguem em grande parte manter seu desenvolvimento e temos um aborto. Essa situação, janela de implantação muito ampla, pode explicar os casos de abortos de repetição.

Marcadores de implantação:

Plasmócitos: são células derivadas de Linfócitos do tipo B, implicadas na produção de anticorpos. Observamos aumento na presença destas células quando temos infecção no endométrio, a endometrite, que pode ser extremamente prejudicial para a implantação e gravidez. A endometrite, quando é crônica, não dá sintomas (nem febre, dor, corrimento, cheiro ou sangramento) e passa desapercebida, impedindo o sucesso dos tratamentos.

Plasmócito

Células NK (Natural Killer) - CD16 / CD 56 Plus: são células de defesa do organismo, atuando contra organismos estranhos e células cancerígenas. Acredita-se que as células NK podem ter sua função alterada e que assim passe a atacar os embriões, entendendo que são estranhos ao organismo, não permitindo sua implantação.
Há fortes evidências na literatura médica de que quando o endométrio da paciente apresenta um desbalanço na expressão das células NK, com aumento da proporção CD16+/CD56+, temos redução na implantação embrionária. Também há inúmeros trabalhos científicos demonstrando que a administração de uma substância chamada de Imunoglobulina Humana após a transferência embrionária ou no primeiro trimestre da gestação pode reverter este quadro, facilitando a implantação e reduzindo os riscos de abortos.

Fibras nervosas de endometriose (PGP 9.5): são nervos encontrados no endométrio de pacientes com endometriose. Constituem um marcador importante para a doença, evitando que a paciente precise realizar uma cirurgia (videolaparoscopia) para ter o diagnóstico de endometriose.

Fibras nervosas (flechas pretas) presentes no endométrio de uma mulher com endometriose peritoneal (determinação imunoistoquimica de PGP 9.5).
Fonte: Diagnosis of endometriosis by detection of nerve fibres in an endometrial biopsy: a double blind study. Al-Jefout et al. Human Reproduction, 24(12): 3019-24, 2009.

Teste ERA (Endometrial Receptivity Array):

O teste ERA é um teste genético do endométrio, comercializado pela empresa Igenomix, ligada ao grupo de médicos e pesquisadores do IVI (Instituto Valenciano de Infertilidade) da Espanha.
O ERA fornece um perfil de expressão de genes no endométrio com amostra obtida por biópsia no período da janela de implantação. Este perfil gênico pode demonstrar se o endométrio está receptivo ou não receptivo ao embrião, pois alguns genes estão mais atuantes e outros menos (isso ocorre normalmente no organismo) durante o período da implantação. Se há uma alteração neste perfil esperado, a implantação pode não ocorrer.
O teste ERA é extremamente rico em informações científicas que podem um dia trazer muitas respostas aos distúrbios de implantação embrionária.
No entanto, no presente, o teste ERA é de pouca aplicabilidade clínica. Ao nos depararmos com um padrão de genes que configuram um endométrio “não receptivo”, por exemplo, há nada ou muito pouco a fazer por esta paciente. Primeiramente porque não existe tecnologia médica suficiente para alterar os genes que estejam defeituosos e, mesmo que houvesse, manipulação gênica é crime no Brasil e em praticamente no mundo todo. Temos, portanto, uma barreira científica e outra legal para poder prosseguir com os estudos sobre o ERA.

Exemplo de perfil gênico obtido pelo teste ERA. À esquerda temos um padrão de genes da fase proliferativa do endométrio (antes da ovulação). À direita vemos 3 padrões: pré-receptivo, receptivo e pós-receptivo. Apenas no padrão “receptivo” a gravidez pode ocorrer normalmente.

Biópsia endometrial

Também são utilizados como sinônimos os termos “scratching” ou “injúria endometrial”. A biópsia endometrial é um procedimento minimamente invasivo, realizado no próprio consultório médico, sem a necessidade de anestesia ou de centro cirúrgico. Por sua simplicidade, o custo também é muito menor do que o de uma histeroscopia, por exemplo, além de apresentar riscos muito menores.
Durante a biópsia endometrial um catéter plástico fino, chamado de Pipelle de Cornier, é introduzido pelo canal do colo útero e atinge a cavidade endometrial. Por meio de um mecanismo de sucção, como em uma seringa de colher sangue, a amostra de endométrio é obtida. Para a paciente o desconforto é mínimo, com dor discreta ou nenhuma dor e ausência de sangramento.
A amostra obtida pode então ser enviada para os inúmeros testes existentes sobre o endométrio. Damos preferência em nossa clinica por efetuar análises imunoistoquímicas nas amostras de endométrio. Temos uma gama de informações importantes obtidas e que trazem respostas às falhas de implantação, bem como podem definir tratamentos, como o uso de antibióticos, mais ou menos tempo de preparo com Progesterona para corrigir alterações na janela de implantação, uso de imunoglobulina humana, de anticoagulantes, entre outras intervenções. É por este motivo que a análise imunoistoquímica é muito mais rica que o teste ERA, já que neste a informação obtida é muito pobre e traz pouca capacidade de intervenção a partir do resultado.

Amostra de endométrio obtida com o catéter “Pipelle”. À esquerda, o desenho mostra o vácuo criado quando puxamos o êmbolo do catéter. Ao centro, temos o momento em que o catéter atinge o endométrio e à direita, a pequena porção de endométrio obtida por sucção, que será utilizada para as análises.

Há também um efeito adverso muito interessante obtido quando se faz a biópsia de endométrio: o aumento das taxas de implantação embrionárias.
Ainda não se sabe o motivo exato deste acontecimento, provavelmente a biópsia altera o padrão de resposta imunológica endometrial, proporcionando maiores chances de implantação nos ciclos subsequentes. Há também a possibilidade de causar uma cicatriz no endométrio, local que passa a produzir substâncias adesivas e que favoreceriam a implantação embrionária.
Este efeito foi notado pela primeira vez por um pesquisador Israelense, Barash, em 2003, que observou o dobro de chances de implantação em pacientes que haviam se submetido a biópsia endometrial em um ciclo prévio ao tratamento de Fertilização in vitro.
Estes resultados forma por nós confirmados em 2011, quando da análise dos resultados preliminares da tese de Doutorado do Dr. Fernando Prado sobre proteínas endometriais e implantação embrionária. Estes dados foram apresentados no 27o. Congresso Europeu de Reprodução Humana e Embriologia em Estocolmo - Suécia, com grande destaque da mídia nacional e internacional à época.



Referências na Literatura Médica:

  • Natural Selection of Human Embryos: Impaired Decidualization of Endometrium Disables Embryo-Maternal Interactions and Causes Recurrent Pregnancy Loss. Salker M, Teklenburg G, Molokhia M, Lavery S, Trew G, et al. PLoS ONE 5(4): e10287. (2010). doi:10.1371/journal.pone.0010287
  • Diagnosis of endometriosis by detection of nerve fibres in an endometrial biopsy: a double blind study. Al-Jefout et al. Human Reproduction, 24(12): 3019-24, 2009.
  • Localinjurytothe endometrium doubles the incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization. BarashA,DekelN,FieldustS,SegalI,SchechtmanE,GranotI.Fertility and Sterility 2003;79:1317–22.
  • Local endometrium injury/healing increases embryo implantation and pregnancy rates of in vitro fertilization treatments. Bueno, M. B. ; Ferreira, F. P. ; MAIA FILHO, V. O. A. ; Rocha, AM ; SERAFINI, P ; MOTTA, Eduardo Leme Alves da . Human Reproduction (Oxford. Print), v. 26, p. i205-i206, 2011.
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